Segundo tipo mais comum de câncer em homens, atrás apenas do de pele, o tumor de próstata costuma responder bem aos tratamentos e, muitas vezes, sequer se manifesta clinicamente. Porém, dependendo da mutação, ele pode ser agressivo, crescer desordenadamente e se espalhar para outros órgãos. Nesses casos, não há, até o momento, medicamentos capazes de detê-lo. Agora, pesquisadores da Universidade da Califórnia em São Francisco (UCSF) descobriram que uma droga experimental desenhada para combater problemas de memória e cognição é capaz de induzir as células doentes a se destruir, sem prejudicar as saudáveis.
De acordo com o principal autor do trabalho, Davide Ruggero, professor de urologia e farmacologia molecular da UCSF, os pesquisadores foram atrás de um mecanismo pouco explorado até agora: a resposta do câncer ao estresse celular. O que caracteriza um tumor é o crescimento e a multiplicação infinita das células, estimuladas por determinados genes mutantes. Isso não acontece sem custo. Para se reproduzir interruptamente, há um gasto energético muito grande, que poderia levá-las à morte, não fosse a produção de proteínas que funcionam como combustível, repondo o que se perdeu no processo e permitindo que o tecido tumoral continue se desenvolvendo. O que os cientistas fizeram foi bloquear essa resposta, minando as forças das células cancerosas. Em ratos, a estratégia foi bem-sucedida.
Ruggero explica que, depois de analisar dezenas de tecidos tumorais humanos, os pesquisadores constataram que as células do câncer de próstata agressivo se “viciam” no processo de síntese proteica. “Então, descobrimos que há dois lados nessa história. A proteína é necessária para a rápida taxa de crescimento, mas, em excesso, se torna tóxica e mata a célula. Existem moléculas que controlam o ‘vício’ das células para evitar esse excesso. O que fizemos foi retirá-las. Quando isso acontece, elas morrem rapidamente, em resposta à sua própria ganância por proteína”, explica. O artigo foi publicado na revista Science Translational Medicine.
Ruggero conta que a equipe trabalhou com ratos manipulados geneticamente para desenvolverem tumores de próstata que contêm duas mutações bastante comuns, presentes em quase 50% dos pacientes que, mesmo com a cirurgia de remoção do órgão, não conseguem se ver livres do câncer. Uma delas estimula a superexpressão do gene MYC — um dos causadores das células tumorais, enquanto a outra “desliga” o gene supressor de tumores PTEN. Crystal Conn, pesquisadora de pós-doutorado no laboratório de Ruggero, conta que os pesquisadores ficaram surpresos quando viram que cânceres extremamente agressivos, que tinham as mutações, exibiam taxas menores de síntese proteica comparados a tumores moderados com uma única variante. “Não era o que esperávamos. Quanto mais fazíamos experimentos com linhagens humanas e nos ratos, mais víamos isso acontecer”, conta.
Alteração
Meses de tentativa de montar o quebra-cabeça finalmente terminaram com o encaixe da peça correta. Crystal Conn percebeu que, combinadas, as mutações MYC e PTEN desencadeavam um sistema de controle de qualidade celular chamado resposta de proteína desdobrada (UPR, sigla inglês), que, diante do estresse celular, reduz os níveis de síntese proteica. “Essas mutações impactam a atividade de um gene chamado eIF2a, o transformando em uma forma alterada, P-eIF2a, que faz parar a produção de proteína”, explica.
Para verificar se os níveis do gene modificado nos tumores poderia predizer a agressividade da doença e, consequentemente, a resistência ao tratamento, os pesquisadores analisaram 422 tumores extraídos de pacientes de câncer de próstata. Eles usaram a técnica de microarranjo tecidual para medir os níveis das proteínas PTEN, MYC e P-eIF2a nas amostras e descobriram que essa última é um poderoso indicativo de metástases e óbitos. Em seguida, os cientistas testaram se bloquear a ação do gene mutante para que ele deixe de controlar a síntese proteica poderia matar o câncer agressivo.
Recentemente, um bioquímico da UCSF, Peter Walter, identificou uma molécula, a ISRIB, que pode restaurar a memória e estimular a cognição de ratos depois de sofrerem dano cerebral severo. Ela faz isso justamente revertendo a atividade do gene P-eIF2a. Sabendo disso, Crystal Conn testou a substância em roedores com câncer de próstata e nas linhagens humanas da doença. “Descobrimos que os tumores com as mutações PTEN e MYC expostos à droga são levados à completa síntese proteica, o que faz com que as células se autodestruam. Ao mesmo tempo, a substância não provoca nenhum efeito nos tecidos normais”, conta. Em três semanas, o tumor começou a diminuir e, depois de seis, não voltou a crescer.
Janela terapêutica
Como parte dos testes, os cientistas implantaram amostras de câncer de próstata humano metastático em ratos e constataram que aqueles que receberam a ISRIB tiveram redução do tumor, enquanto que os sem tratamento morreram em pouco tempo. “Estamos bastante empolgados, porque é urgente encontrarmos novas opções para pacientes com câncer resistente. A molécula ISRIB é uma bela janela terapêutica, porque não afetas células normais, ao mesmo tempo em que mata as cancerosas”, observa Conn.
Em um comentário publicado na Science Translational Medicine, Christopher Logothetis, do Departamento de Oncologia Médica Geniturinária do Centro de Cancer MD Anderson, em Houston, afirmou que o trabalho é “provocador”. “As descobertas contribuem para candidatos a biomarcadores preditivos (da agressividade do câncer) e para conceitos terapêuticos”, escreveu. O médico, que não participou do estudo, ressaltou, contudo, a necessidade de a abordagem ser aprofundada antes de se inciarem estudos em pacientes humanos.
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